AI对于生物学，早就不只是AlphaFold了……

“21世纪是生命科学的世纪”，不知道曾经是谁提出了这个概念。

从这几年的势头看起来，21世纪，应该也是人工智能（AI）的世纪。前脚是2016年会下围棋的AlphaGO，后脚是2021年震惊结构生物学的AlphaFold2，再到如今可能影响数十亿人工作和生活的ChatGPT。

AI，已经开始创造各种新的历史了。

这几年最火的几个AI（左图为AlphaGO纪录片海报，右上图为AlphaFold预测完全部序列蛋白质结构的数据库，右下图是OpenAI官网对ChatGPT的介绍）

而这其中，对生命科学震撼最大的要属当然是前两年的AlphaFold2：超高准确度的蛋白质结构预测能力，几乎完全改写了结构生物学的研究方式，也让相关的生物学研究更加便利。

但是，你要是以为生命科学里的AI只有AlphaFold，那你就大错特错了。

从预测到创造，AI要颠覆蛋白质世界！

不过要展开聊生命科学里的AI，蛋白质结构预测还是绕不过去的话题。

自从2021年DeepMind公司推出了AlphaFold2，和华盛顿大学开发出的RoseTTAFold这两项充满代表性的蛋白质预测工具之后，这个领域就变得一发不可收拾了。

首先是持续发力的AlphaFold2。

正式发布后只过了半年多，2022年7月，DeepMind公司的CEO，杰米斯·哈萨比斯 (Demis Hassabis)就在新闻发布会宣布：我们已经掌握了“整个蛋白质世界”（The entire protein universe）——AlphaFold马不停蹄地运转，成功完成了现有蛋白质数据库中全部2.14亿种蛋白质的结构预测。

DeepMind公司CEO，杰米斯·哈萨比斯 (Demis Hassabis) | 图源：Jung Yeon-Je/AFP/Getty

2.14亿种蛋白质中，有35%被评估为高度准确，虽然这个数字看起来不高，但是按照目前实验检测的水平，全部做完也就差不多这个水平——更何况，截至目前实验检测花了几十年也只测出了14万种。

这些蛋白质结构，也已经发布在AlphaFold和欧洲生物信息学研究所 (EMBL-EBI)建立的数据库中，供科研工作者们使用（https://alphafold.ebi.ac.uk/，前文图）。

但这也只是AI在蛋白质领域发力的开始。

我们知道，蛋白质是由DNA转录、翻译形成的，而DNA测序也远比蛋白质测序更加快速、价格更低。因此，DNA数据库的数据量远比蛋白质数据库多。这多出来的，很关键的一部分，叫做宏基因组（Metagenome）。

在过去几年，科学家们从野外等特殊环境，比如土壤、海洋、肠道等等，直接通过测序得到了成千上万种未知，且无法培养的微生物DNA信息，也就是所谓的宏基因组。

宏基因组产生的过程 | 图源：Wooley JC, 2010.

仅在DeepMind公司宣布完成了“整个蛋白质世界”三个月后，2022年10月，Meta公司（原名Facebook）就拓宽了这个“蛋白质世界”的边界（‘dark matter’ of the protein universe）——他们利用自己开发的大型语言模型算法ESMFold，预测了6.17亿种来自宏基因组信息的微生物蛋白质结构。

ESMFold算法的准确度虽然略逊于AlphaFold，但它的优势在于能以60倍于AlphaFold的速度去预测短序列蛋白质的结构，这就使得它在预测结构相对简单的微生物蛋白质上有了很大的优势。

6.17亿种蛋白质结构的全览 | 图源：ESM Metagenomic Atlas

这让人不禁好奇，差不多全预测完之后，AI下一步会在蛋白质结构上做些什么？没过几天，AI又开始颠覆生物学家的认知了——创造蛋白质。

这其实是一个和蛋白质结构预测刚好相反的问题：蛋白质结构预测是从序列到结构，而创造蛋白质是要求从我们希望得到的结构，反推出合适的蛋白质序列。过去这是个计算量巨大的工作，现在AI也能完成了。

四种目前常用的设计蛋白质策略 | 图片翻译自：Nature

相比于大批量预测蛋白质结构，创造蛋白质的目的就更加明确——我们希望能创造出自然界不存在，但是对人类非常有用的蛋白质。

实际上，目前大部分尝试设计都很精彩，但是实验验证阶段就不那么顺利了——AI设计出来的蛋白质结构，往往不能像预期的那样被正确表达、合成出来。

不过设计蛋白质的尝试还在不断进步和迭代，可能在不远的将来就能够出现在我们的日常生活里。例如最新的研究中，利用ProteinMPNN和RoseTTAFold方法设计出来的蛋白质，不仅在自然界完全不存在，并且大大提高了这些蛋白质结构的稳定性，预计在未来会被用作疾病治疗的抗原抗体，或者生物化学反应所需的生物酶。 

蛋白质设计的过程，通过不断改变序列让蛋白质结构趋于稳定（结构的稳定基于AlphaFold预测，越红代表越不稳定，越蓝代表越稳定） | 图源：Nature

 AI会取代我们的大脑吗？

在生命科学研究中，还有一个难以攻克的问题：如何解读意识？我们的大脑有数十亿个神经元，它们组成的网络连接错综复杂，现有的神经科学研究虽然成果累累，但是仍然不知道人类是怎么思考的。

那，AI可以做到吗？

也许马上就可以了。

功能核磁共振技术（fMRI）可以检测到当我们在做某件事情时大脑血流的变化，来寻找被激活的大脑区域，在过去十几年也被用于研究大脑各个脑区的具体功能。

这是fMRI的图像，通过和静息状态的对比，研究者可以找到被激活的脑区（红色标记） | 图源网络

随着AI的发展，研究者近几年开始了“逆向”推导：既然我们可以检测到大脑的激活状态，那么，是不是就可以通过激活状态，来反向推出人在想什么呢？比如，可以复原出人类看到的东西？

于是研究者首先给志愿者看了成千上万张不同的图片，并测量、记录他们脑区的激活状态，作为AI的训练集。之后再利用训练出来的模型，来检测AI推测人看到的、或者想象的图片的能力。

实验设计的流程，上图为利用大量图片构建训练集，构建深度神经网络模型；下图则是基于模型，解析大脑信号产生的意识图像 | 图源：Koide-Majima N, 2023.

结果其实不算特别理想。因为fMRI数据比较少，无法构建足够大的训练集，虽然AI能形成一定的轮廓，但是也仅限于给出大概的形状。

但是，如果给AI一点小小的文字提示辅助，它就能快速形成和真实图像高度相似的结果！

第一列是志愿者看到的图片，第二列（z）是单纯基于大脑活动检测AI生成的图片，第三列（c）是单纯基于文字信息AI做的图片，第四列则是基于二三列的信息共同生成的结果，已经依稀可以分辨出原来图片的样子 | 图源：Takagi Y, 2023.

第一行为真实照片，第二行则为AI基于大脑活动和文字提示形成的图像 | 图源：Takagi Y, 2023.

当然，这些研究的目的不是为了让AI理解人类，而是希望通过AI分析的过程，更好地理解大脑运作的方式——比如研究者们计划利用这套模型，在未来检测动物的大脑活动，来看看动物们眼中的世界会是什么样子的。

除此以外，研究者还尝试让志愿者想象一个画面，再让AI基于大脑活动来生成图像。虽然得到的图像更加抽象了，但是研究者认为这对于未来的心理学研究有很重要的意义。

三组图像基于想象的脑活动预测的结果，第一行为2019年的研究，第二行为2023年的研究，可以看到算法的提升 | 图源：Koide-Majima N, 2023.

AI早已深入生物医学的方方面面

当我们走向更广阔的生物医学领域，你会发现，AI早就是个“老玩家”了。

比如在基因组学研究中，虽然科学家已经产生了海量的数据，包括基因组、转录组、表观组等等，但这些分子层面的变化如何一步步影响到生物最终的表型？在过去，这个问题往往需要大量的实验验证。

而现如今，利用神经网络的方法，研究者们已经开始尝试基于DNA或RNA序列，预测其背后可能发生的各种各样复杂的调控过程，甚至到表型最终形成的状态。

基因调控是个复杂的问题，而研究者正在针对不同的调控过程利用AI进行预测，图中是转录因子调控基因表达的过程 | 图源：Novakovsky G, 2023.

另外，随着人口的高度聚集，传染病会以更高的频率爆发，就好像最近三年肆虐全球的新冠病毒。

研究者正在考虑将AI引入到传染病的监测过程当中——基于早期个别病例的检测和发病情况，就可以快速预测、探知传染病出现的可能性与位置，进而“扼杀”这些有害的细菌、病毒、真菌、寄生虫等传染病疫情暴发的苗头。

AI在未来的传染病检测中可能有着核心且重要的地位 | 图源：Agrebi S, 2020.

再者，近几十年生物学研究与数据呈现出指数型增长的状态——越来越多的生物学研究与知识不断产出，但是很多研究者却难以及时消化。而像ChatGPT这样的语言模型，就能有效地挖掘这些海量生物学研究结果，甚至可以基于现有的各种结果提炼出新的结论（这其实是很多荟萃分析正在做的事情）。

事实上，以上提到的这些只不过是生物学研究中AI应用的冰山一角。

在《生命3.0》一书中，物理学家马克斯·泰格马克提出了一个很有意思的比喻：假设人类的各种能力分布在一副地形图里，“算术”，“死记硬背”的能力在洼地里，而“下棋”在山麓上，“科学”和“艺术”在山顶，而人工智能就好像不断漫上来的水面，会先把简单的能力填充，并一步步努力向上。

那么现在，人工智能的浪潮已经漫过山麓，正在冲击山顶了。

人类能力景观图 | 图源：《生命3.0》

正如我们文章里展示的各个例子，站在山顶之一的生命科学，其实正在不断被AI“挑战”着。但目前来看，AI对于生命科学更多的不是取代，而是互相配合。

比如在AI最热门的结构生物学领域，虽然AlphaFold和ESMFold已经预测完了世界上几乎全部已知的蛋白质结构，但是只有大约三分之一是高度准确的。而那些不准确的其实就是结构生物学家们正在努力攻克的难题。

利用低温冷冻电子显微镜和AlphaFold相互配合，预测出复杂的核孔蛋白结构 | 图源：Fontana P, 2022.

综合来看，至少在未来10-20年内，生命科学与AI更多的不是“挑战者”与“被挑战者”的关系，而是一种互相“合作”的配合关系——AI会是一项有效的工具，服务于科学研究与疾病治疗。

你说更远的未来？那可能是谁都不知道的世界了。

参考资料

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